心肌玻纤化是诸多心肌疾患异常继发性的根本的因素，当今由于缺乏可以直接对於成玻纤血细胞的声音特效调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往折射出了心肌玻纤化的感受致病长效机制，还看见了一大款已应用药剂的新借款用途，为上述难点面临了超过性满足规划。

理论研究最终

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特女性朋友变高

研究通过S-亚硝基化掩盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌组织中未测量到，变成 主导实验女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是表达渠道。这个知道第一次 了解SNO-PKM2是心肌食物纤维化的特女性朋友表达蛋清，为规则探析解锁内在靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要黏胶纤维化的时候中身高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关键的功能表位点

顺利能够色谱仪色谱-串连质谱定性分析，精准脱贫判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖主要位点。能力证实界面显示，恐惧内源性PKM2后，顺利能够表示Cys49/326S双变化体（MUT）可全阻挡AngII诱发的SNO-PKM2提升，并调节CFs更改密码因素物α-SMA表示，且不应响基线情形下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03工作调节作用

SNO-PKM2抑制性PKM2渗透性动力CFs促活

格局浅析展现Cys49和Cys326隶属于PKM2离子液体格局域，装饰后同样变低PKM2酶渗透性，受到破坏其高渗透性四聚体格局（双变异体可恢复系统）。系统上，SNO-PKM2依据可抑制PKM2，可能会导至糖酵解受阻碍、磷酸戊糖方法激活码的分解代谢重编写程序，同样导至线粒体耗氧率变低、ROS变高、膜电势差流失，从而驱动CFs增值及向肌成玻纤人体细胞细分。心衰人群心肌团体中PK酶渗透性偏态降至供体，认证了一种系统优化。

图3 SNO-PKM2带动小心肝成化学食物纤维组织细胞核向肌成化学食物纤维组织细胞核细胞分化

04、原子核工作机制

GSN依赖于途经驱动器线粒体过多裂变

能够 免疫系统共滤渣经由质谱具体分析，建立出与PKM2相互间的功效的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为核心区上游氧分子。实验操作查证，AngII刺激作用后，PKM2与GSN经由有效降低，GSN与推力有关于球淀粉酶1（DRP1）经由不断增强。系统上，SNO-PKM2能够 有效降低PKM2四聚化，发挥GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转化，发生线粒体过头瓦解，结果英文系统激活CFs。敲低GSN或克制CaMKII可恰恰能阻隔该操作过程，可逆棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖感性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部查证

PKM2敲除减少棉纤维化，突然变化体可救救我

实现CFs特情人PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后得知：cKO小鼠灵魂缩紧/舒张职能加剧（EF、FS减轻，E/E’上升），心肌肥大、胶原磨合可观增长，断定CFs中PKM2欠缺增重玻纤化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双变化体后，所诉方面的问题表型均可观终结，而转染纯天然型PKM2没有这样的疗效，一同心肌组织机构中SNO-PKM2含量、线粒体分化阶段回到很正常。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠会出现大脑病肥大和大脑病钎维化

06、医治优势

mitapivat标准容量依懒性缓减黏胶纤维化

休外实验操作英文显示信息，mitapivat摄入量依懒性增高PKM2活性酶，变低化学黏胶纤维化标识物抒发；机体实验操作英文中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，天天三次）后，核心功能性、心肌肥大及化学黏胶纤维化均不错改变（P<0.0001），高摄入量可让EF、FS更加接近日常关卡。还有就是，mitapivat具备预防措施（TAC后之后给药）和治愈（TAC后2周给药）效用，且无突出肝肺肾副效用。

图6 mitapivat采样得到缓解了TAC引导的心肌纤维棉化和脑力哀竭

小文章总结

本科研首届折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻璃钎维棉化”的完美规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌突显，按照促使其灵活性与四聚化、抑制GSN相互之间反应，驱动程序DRP1介导的线粒体过度的分列，决定性提高CFs。PKM2提高剂（特别是mitapivat）可传导此病理径路，有效率可以玻璃钎维棉化。mitapivat已将建药学软件应用，安全卫生性准确，极可能很快发展至心肌玻璃钎维棉化药学科研，为相应缺泛靶向手术治疗手术治疗的问题展示 新策略。

拜谱工作小结

该调查本次证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1信号信号通路驱动器线粒体过重瓦解，最后系统系统激活心肌成弹性黏胶纤维素细胞系触发心肌弹性黏胶纤维素化；FDA获准药物中药治疗mitapivat可凭借系统系统激活PKM2阻挡该信号信号通路，为心肌弹性黏胶纤维素化能提供新中药治疗方式。

拜谱动物可提供完善成熟的蛋清质组学、表达组学、新陈代谢组学、转录组学等两组学新产品技艺业务标准，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物体基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊选择的Cys-Tag科技，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量完善20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、硫化抹除、自由巯基等全谱半胱氨酸修饰语具体分析售后服务，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

考生文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.